以下文献资料整理自Cell
数十年前的基因疑案
这项研究的起源来自数十年前。当时，美国NIH下属的一支团队发现了一个罹患遗传性听力损失的家族。对家族成员的初步分析表明，这种听力损失是显性遗传。也就是说，只要父母双方有一条缺陷基因传递到了孩子身上，就会引起听力障碍。
尽管早早就确认了这种疾病的遗传性，但即便是详尽的基因组分析，也未能找到确切的病因。研究人员们只知道导致听力损失的突变存在于一个小区域中，里头有着十多条基因。但导致听力下降的究竟是哪一条基因的哪一个位点突变，则依旧是一个谜团。
从小鼠上发现了突破点
时间过得飞快。在科学家们显得一筹莫展之际，爱荷华大学（UniversityofIowa）的一群科学家们却在一个意想不到的地方做出了突破。在小鼠的研究里，他们发现一条名为Rest的基因对小鼠的听力有着重要的作用，而在人类中，Rest的“兄弟基因”正巧也在上文提到的那个小区域里。几十年前发现的遗传性听力损失，会不会是由Rest基因突变引起的？
说到这里，我们就不得不谈一下Rest基因的作用了。在体内，Rest基因编码的REST蛋白能抑制其他基因的表达。这对于细胞的正常功能至关重要——人类的基因组里有多条基因，并不是所有的细胞都需要表达那么多的基因。因此在细胞内，我们需要控制基因的表达，并毫不留情地“关闭”掉不需要的基因。
▲本研究的图示（图片来源：《细胞》）
但在与听力息息相关的内耳毛细胞里，Rest基因发生了意想不到的变化。由于调控机制的不同，这条基因的第4号外显子会被额外编码进蛋白，导致蛋白结构发生改变，让其无法继续抑制基因表达。有趣的是，这反而解放了内耳毛细胞里的许多关键基因，让这些细胞得以存活。
在遗传性听力损失患者中，一个位于第4号外显子附近的突变，影响了基因的剪接。这样一来，内耳毛细胞里的REST蛋白又重新获得了抑制基因表达的能力。不幸的是，这种能力对于内耳毛细胞来说是致命的。
小鼠的听力失而复得
为了确认这个发现，研究人员们在正常小鼠的内耳毛细胞中，移除了第4号外显子，确保REST蛋白具有抑制能力。而结果也正如他们所预期的那样：毛细胞开始死亡，而小鼠听力也开始丧失。对基因表达水平的分析揭示，在毛细胞死亡前，不少理应被激活的关键基因得到了抑制，无法顺利表达。
“我们发现插入第4号外显子就像是安上了一个开关，它能关闭REST蛋白的抑制作用，让许多基因得以表达，”该研究的负责人BotondBanfi教授说道：“这些得到表达的基因里，不少对于毛细胞和听觉有重要作用。”
如果说找到分子机理让我们对这种遗传性听力损失的了解又加深了一层，那么这支团队后续的工作则让这些发现有了临床上的应用价值。研究人员们指出，REST抑制基因表达的机理，依赖于组蛋白的去乙酰化。如果我们能阻碍这一过程，是否就能束缚住REST蛋白的抑制功能，让关键基因得以表达呢？
▲与正常小鼠（上）相比，突变小鼠（中）的毛细胞结构出现明显异常。这一异常可以被小分子疗法（下）部分逆转（图片来源：YokoNakano，CarverCollegeofMedicine，UniversityofIowa，firstpublishedinCell）
能不能从小鼠到人类
顺着这个思路，研究人员们使用一种小分子药物，去抑制组蛋白去乙酰化酶的作用。实验取得了非常出色的成果——在听力损失的突变小鼠里，这种简单的治疗，竟能重塑毛细胞的结构，改善听力水平。这为我们带来了一种潜在治疗遗传性听力障碍的方案。
“我们能重塑部分听力，特别是那些低频率的声音。我们也能救下一些毛细胞，”本研究的作者之一ThomasB。Friedman博士说道：“如果研究表明这种小分子药物对人类听力损失患者同样有效，我们就能用类似的方法治疗进展性的听力丧失。”
这篇发表在《细胞》上的研究，清楚地表明了研究疾病分子机制的重要意义。正是这些科学家们不断在未知领域做出的发现，为我们带来了创新疗法问世的可能。这正是生物医学的魅力所在。
原文检索：DefectsintheAlternativeSplicing-DependentRegulationofRESTCauseDeafness
爱耳君的题外话：
问：新型药物能不能恢复听力？答：本文所提及的新型小分子药物只是对听力损失的治疗提供了一个潜在的解决思路，还不能直接用于临床，目前还不能恢复听力。
问：既然不能恢复听力，那我们为什么还要读这篇文章呢？答：这实际上也是本文开头所提出的第二个问题，医疗科学的进步并不像我们想象的那样迅速，然而不积跬步无以至千里，正是有许许多多科研人员的不懈努力，用这项“看似无用”的技术积累，最终成功解决一个“国际性难题”。
对于Cell（细胞）这种国际顶级医学刊物来说，这里面的每一个小进步，实际上都是了不起的突破，爱耳君必须向这些科研人员致敬，我们没有理由指责他们，对于我们来说，这些“无用的突破”都是他们夜以继日工作的结果。
听力损失的治疗任重道远，并非一日之功，也并非天才的灵光一现，而是成千上万人的不懈共同努力。
我们共读此篇，既是参与历史，也是见证历史。若有一天听力损失治疗成功梦想成真，你我都是一路走来的见证人。
—END—
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