中华耳科学杂志,年18卷2期
纳米粒子给药系统在内耳靶向给药的研究进展
安晓刚查定军
听力损失已成为世界上最常见的感觉障碍性疾病[1]。世界卫生组织（WHO）网站最新数据，听力损失人口已超过4.66亿人，其中万是儿童；11亿年轻人（12-35岁）由于暴露于娱乐环境的噪音中，从而面临着听力损失的风险；全球每年用于听力损失的花费高达亿美元。据WHO估计，到年，超过9亿人将丧失听力[2]。
由于内耳某些特殊的生理和解剖学特征严重阻碍药物对耳蜗靶细胞的供应和吸收[3,4]，临床上对感音神经性听力损失疾病的治疗方案有限。内耳特殊的生理特征决定不同给药途径及疗效。给药过程中，许多药物的血浆半衰期短，随着身体新陈代谢的变化，个体间存在很大差异[1,5]，上述因素都会影响药物的有效输送和吸收，如何解决这些问题成为治疗听力损失的关键。
近些年，伴随纳米技术的发展，兴起的纳米给药系统能够解决上述难题，靶向给药和治疗内耳疾病具有极大的潜在希望，通过可降解、无毒的纳米粒子将药物装载、构建靶向特异识别配体、递送到达靶组织器官及细胞，可实现靶向给药及治疗，且无毒副作用，成为研究热点。
1内耳解剖生理特点及内耳给药途径
1.1内耳解剖生理特点
内耳深隐于颞骨之中，Corti器位置较隐蔽，体积小且结构精细，内部充满内、外淋巴液，壶腹嵴、椭圆囊斑和球囊斑浸泡于内淋巴液中。内耳给药途径存在多个屏障，其中血-迷路屏障的存在使得内耳与身体其他部分隔离，使药物不能迅速到达整个耳蜗[1,6,7]。特殊的生理和解剖学特征比较适合于局部药物递送，但是圆窗膜（roundwindowmem?brane,RWM）和卵圆窗（ovalwindow,OW）的选择透过性在很大程度上限制了内耳局部给药的应用。
1.2内耳不同给药途径及优缺点
内耳给药途径主要包括全身给药、经中耳鼓室给药和内耳内直接给药。全身给药主要通过口服、静脉注射、肌肉注射等方式给药。Fowler率先研究证实静脉注射链霉素可有效控制耳源性眩晕[8]，后来发展应用氨基糖苷类抗生素治疗梅尼埃病[9]。临床广泛采用皮质类固醇激素治疗突发性感音神经性聋[5,6]和自身免疫性内耳疾病[10]。由于内耳血-迷路屏障阻碍药物向内耳的弥散分布，使得局部药物浓度难以达到理想状态。虽然经全身给药治疗内耳疾病应用广泛，但靶向性差、局部药物浓度低及分布不均匀、全身副作用大等缺点。
相比全身给药，内耳特殊的生理和解剖学特征更适合于局部药物递送。局部药物递送可绕过血-迷路屏障，使得较低剂量的药物能够更直接地实现预期目标，副作用最小化。目前，比较适用于局部药物输送到内耳的给药方式有两种[1,3,7]，分别为中耳鼓室给药和内耳直接给药。中耳鼓室给药主要有经鼓膜、乳突两种给药途径，通过将药物置于中耳鼓室，随后药物通过RWM进入内耳鼓阶外淋巴液并扩散分布到内耳各个部位；也可通过OW进入前庭阶，再扩散分到内耳其他部位[3,11]。年，Schuknecht等[12]首次尝试中耳鼓室内注射庆大霉素治疗梅尼埃病，并获得成功。发展至今，中耳鼓室内注射药物已成为梅尼埃病和突发性耳聋的标准治疗方法的一部分。然而，不足的是中耳鼓室给药，渗透到达内耳中的药物浓度仍然相对较低。
内耳直接给药途径包括内耳耳蜗内或前庭内直接给药[1,7]。内耳直接给药相比全身给药和经中耳鼓室给药，药物递送更直接、更容易到达靶目标。另外，随着纳米技术发展起来的纳米粒子药物递送系统使得内耳直接给药效果更好，不仅可解决上述难题，而且实现高效靶向治疗。
2纳米粒子给药系统
纳米粒子是指粒度在1-nm之间的粒子。“纳米”的最初概念是由诺贝尔物理学奖获得者RichardP.Feynman首次提出[13]，并引起科技人员的