药明康德/报道
当32岁的贝多芬感受到听力衰退时，他在给兄弟的信中绝望地写下“正如秋叶凋零，我的生命也变得贫瘠”的字句。我们仍不知道贝多芬失聪的原因，但我们可以确认一点——耳聋极大地影响了患者的人生。
▲哈佛大学医学院Zheng-YiChen教授与哈佛大学DavidR.Liu教授是本研究的共同负责人（图片来源：哈佛大学）
今日，哈佛大学医学院Zheng-YiChen教授与哈佛大学DavidR.Liu教授等多名华人学者联手带来了一项重量级的研究。他们利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，成功修复了小鼠内耳的致聋性基因突变。这项研究也于今日在线发表在了顶尖学术刊物《自然》上。
有趣的是，研究人员们使用的小鼠突变体也被称为“贝多芬鼠”。它们体内的TMC1基因发生了一个碱基的突变。区区一个字母的变化，使对听觉至关重要的TMC1蛋白丧失正常功能，损害到内耳的纤毛，让这些动物听不见声音。
由于这些失聪动物的耳朵并没有结构上的严重破坏，因此研究人员们就想到，或许我们能使用基因疗法矫正突变的TMC1基因，治疗耳聋。可这并不是一件容易的事。许多基因编辑的专家认为，药物递送是基因疗法的一大难题。TMC1蛋白作用于内耳深处，且与正常基因只有一字之差。想让基因疗法精准起效，谈何容易？
▲该研究的共同第一作者XueGao博士如今已是莱斯大学的助理教授（图片来源：TommyLaVergne/莱斯大学）
为了达成这个目的，这项研究的共同第一作者XueGao博士和YongTao博士以及他们的同事们开发出了一种创新的CRISPR-Cas9基因编辑系统：研究人员们将Cas9蛋白和gRNA一起包入了油脂液滴，并注射到了“贝多芬鼠”的幼鼠内耳中。一旦这些液滴与细胞接触，就会发生融合，将基因编辑的分子工具输送到细胞体内，定点修复突变。
与常规的病毒递送方式不同，这款创新疗法的好处在于能在停止治疗后避免过度的Cas9蛋白产生。“它能显著降低脱靶效应，”该研究的共同第一作者XueGao博士说道。
▲该CRISPR-Cas9系统的工作原理（图片来源：《自然》）
这一疗法能顺利起效吗？在治疗的8周后，研究人员对“贝多芬鼠”的内耳进行了观察，并欣喜地发现它们内耳的纤毛数量和形状与野生型几乎无法区分。相反，对照组的内耳则观察不到这些纤毛，一片贫瘠。
为了确保这些纤毛能起到应有的作用，研究人员们又分析了这些小鼠的脑电波，并清楚地看到它们对声音有着反应。在安全性上，科学家们也没有观察到不希望发生的脱靶效应。
▲该基因疗法显著延缓了小鼠的听力衰退（图片来源：《自然》）
“我们相信这是利用CRISPR-Cas9基因组编辑技术治疗遗传性耳聋的领先研究，”XueGao博士说道：“我们期望能开发更先进的基因组编辑工具，并在其他动物上测试安全性与有效性，再将它们应用于人类。”
《自然》杂志特地对这项研究做了深度点评。该评论的作者指出，在一个多世纪前，人们首次将基因和疾病联系起来。随后，人们不断发现由单基因导致的疾病，至今数量已超过种。在CRISPR-Cas9等基因组编辑技术的帮助下，我们离矫正突变，治愈耳聋的目标又近了一步。这曲基因疗法铺就的乐曲，是写给耳聋患者们的《欢乐颂》。
点击文末“阅读原文”，即可访问原始论文页面。
参考资料：
[1]Treatmentofautosomaldominanthearinglossbyinvivodeliveryofgenomeeditingagents
[2]Anodetogeneeditsthatpreventdeafness
[3]Hearingisbelievingingenetherapyspromise
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